Resistència a la insulina

TRACTAMENT

Modificació dels hàbits higiènico-dietètics
Dels factors esmentat abans es pot deduir que la limitació de la ingesta d’alcohol i l’abandó del tabaquisme han de constituir premisses de tractament de tot individu que presenti indicadors o paràmetres de resistència a la insulina. La modificació de la dieta haurà de ser adreçada a:

- la restricció calòrica, si existeix excés de greix corporal;

- la recerca de una proporció adequada entre carbohidrats complexes i simples, que hauran de constituir un 50-55% del aport calòric;

- la limitació del consum de greix, que haurà de ser <30% de l'aport calòric amb una adequada distribució dels àcids grassos saturats (<7%) i mono/poliinsaturats (al voltant del 10%);

- restricció de sal a 300 mg/dia

A més a més, s´haurà d’afavorir un increment de l’activitat física programada i sostinguda, sobretot després de les recents observacions de la seva efectivitat (Da Qing study (Pan et al., 1997), diabetisPrevention Program (Knowler et al., 2002) i Helsinki diabetisPrevention Study (Tuomilehto et al., 2001))

Fàrmacs amb incidència sobre l’acció de la insulina
Metformina
Aquest fàrmac redueix la producció hepàtica de glucosa, i en models animals antagonitza l’acció del TNF- en aquest òrgan. La disminució de la glucotoxicitat també podria estar implicada en la millora de l’acció de la insulina. Després del United Kingdom Prospective diabetisStudy (UKPDS, 1998) la utilització de la metformina ha estat reforçada al comprovar-se la seva eficàcia a llarg termini a l’hora de disminuir la concentració d’hemoglobina glicosilada i el menor augment de pes en relació amb les sulfanilurees. A més no sembla afectar la tensió arterial i disminueix la sensació de gana. Els seus coneguts efectes adversos, com la diarrea i la flatulència milloren al disminuir la dosi del fàrmac.

Inhibidors de l’alfa-glucosidasa
Existeixen estudis que demostren que aquests fàrmacs (acarbosa i miglitol), que disminueixen la glucèmia postprandial en inhibir la digestió dels disacàrids, millorant diferents fenotipus associats a resistència a la insulina en pacients afectes de DM tipus 2. L’estudi STOP-NIDDM va demostrar com, a llarg termini, l’administració d’acarbosa disminueix considerablement el risc dels pacients amb intolerància a la glucosa de desenvolupar DM tipus 2 (Chiason et al., 2002). La disminució de la glucotoxicitat o la modulació del GLP-1 podrien jugar un paper en aquests efectes. La freqüència dels efectes adversos gastrointestinals (diarrea, meteorisme, generalment dosi depenents) limita considerablement la seva utilització.

Glitazones
Són la primera família de fàrmacs que actua directament sobre l’acció de la insulina. Són lligands de receptors nuclears (PPAR ) que actuen com a factors de transcripció. Existeixen tres subtipus de receptors PPAR. El PPAR , el PPAR / y el PPAR , que posseeixen funcions diferents. Certs àcids grassos i derivats de prostaglandines (15-PGJ2) i de leucotriens (LTB4) semblen constituir els seus lligands naturals. Les glitazones, en unir-se al seu lligand, estimulen la diferenciació dels adipòcits, disminueixen els àcids grassos circulants i , paral•lelament, evoquen canvis fenotípics cel•lulars, que produeixen un augment de l’acció de la insulina. D’aquesta forma, s’observa una disminució de la glucèmia pre- i postprandial, sense modificacions substancials a curt termini en la insulinèmia. De forma secundaria augmenten la utilització de glucosa en el teixit muscular.

Les tres glitazones que s´han fet servir en clínica són la troglitazona, rosiglitazona i pioglitazona. No s´han observat signes d’hepatotoxicitat amb les dues últimes en contraposició a la troglitazona amb la qual es va apreciar un augment de la incidència d’episodis fatals. La pioglitazona a més a més d’actuar sobre el PPAR , també posseeix un efecte agonista sobre el PPAR .

Com a conseqüència de l’augment de l’acció de la insulina també s´han observat diferents efectes beneficiosos sobre el risc cardiovascular global (Olefsky, 2000). Aquests són: disminució de triglicèrids amb pioglitazona; canvi en la grandària de les partícules lipoprotéïques (de partícules LDL petites i denses a altres grans, menys denses i menys aterogèniques); augment de les HDL i disminució en la concentració d’àcids grassos lliures i reducció de la tensió arterial amb rosiglitazona, la qual també determina una milloria sobre diferents marcadors inflamatoris associats a disfunció endotelial.

Cal tenir en compte que poden determinar retenció hidrosalina (potser pel propi augment de l’acció de la insulina), afavorir l’aparició d’edema i provocar descompensació d'insuficiència cardíaca, motiu pel qual es troba contraindicada en aquesta situació. També cal recordar l’augment de pes, que s’observa en qualsevol circumstància en que augmenti l’acció de la insulina (com la pròpia administració de insulina), i la redistribució del greix. En aquest sentit, augmenta el greix subcutani i disminueix el greix viscral i abdominal més associat a morbilitat. (Vamecq i Latruffe, 1999).

Fàrmacs futurs
Adiponectina
Al 1996 es va descriure una proteïna que s’expressava exclusivament a l’adipòcit, anomenada adiponectina. Aquesta proteïna sembla tenir propietats antiinflamatòries i la seva concentració circulant es troba disminuïda en l’obesitat i en presència de resistència a la insulina en humans. La pèrdua de pes condueix a un augment en la seva concentració circulant i l’administració d’adiponectina millora la resistència a la insulina associada a obesitat (Yamauchi et al., 2001). Cal esperar, no obstant, els seus efectes en humans.

Salicilats
En els dos últims anys s’ha començat a observar com l’administració de salicilats, fàrmacs amb reconeguda acció analgèsica i antiinflamatòria, millora l’acció de la insulina in vitro i en models animals (Kim et al, 2001; Yuan et al., 2001). Els salicilats a altes dosis i la inactivació del enzim IKK- atenuen els defectes de senyalització i acció de la insulina, presents en el teixit adipós, conduint a una millora en la resistència a la insulina al múscul esquelètic. En humans, el tractament amb Aspirina® , a altes dosis, va disminuir la glucèmia en dejú en un ~25% i va determinar una reducció d’un ~15% en la concentració de proteïna C-reactiva i del colesterol total, d’un ~50% en la dels triglicèrids i una disminució concomitant d’un ~30% en l’aclariment d’insulina. El tractament amb Aspirina® també va afectar la producció hepàtica de glucosa (-20%) i la captació perifèrica de glucosa estimulada per insulina (+20%) (Hundal et al., 2002).

Estatines i IECAS
Aquests fàrmacs hipolipemiantes i hipotensos tenen la seva acció específica en les patologies per les quals estan indicats. No obstant això, als darrers anys, diferents observacions suggereixen que aquests medicaments ó modificacions estructurals d’aquestes molècules, podrien tenir aplicació en la millora de l’acció de la insulina. A l’estudi “West of Scotland Coronary Prevention” de prevenció primària d’esdevenivents cardiovascular, l’assignació al grup de tractament amb pravastatina va comportar una disminució d’un 30% del risc de desenvolupar diabetis tipus 2 (Freeman et al., 2001). Aquesta estatina redueix la concentració circulant de interleuquina 6 i TNF- , fets que vinculen un efecte antiinflamatori al seu mecanisme d’acció (Rosenson et al., 1999). De manera similar, es va observar una reducció en la incidència de diabetis tipus 2 en pacients tractats amb ramipril, un inhibidor de l’enzim convertidor de l’angiotensina, que també posseeix efectes antiinflamatoris (Yusuf et al., 2000).

Àcid alfa-lipoic
L’àcid alfa-lipoic (AAL) és una substància natural que estimula la captació de glucosa en cèl•lules que s´han tornat resistents a la insulina després de ser tractades amb citoquines. El tractament oral amb AAL va millorar la sensibilitat a la insulina (objectivada mitjançant “clamp” euglucèmic) (Jacob et al., 1999).
Altres fàrmacs potencials són els inhibidors de la lipòlisi i altres agonistes PPAR- .