Resistència a la insulina

DETERMINANTS DE L’ACCIÓ INSULÍNICA

Malgrat els innumerables avenços en biologia molecular, amb la identificació creixent de molècules que es troben involucrades en la cascada de senyalització de la insulina, el mecanisme últim que aboca a la resistència a la insulina encara està per definir. La capacitat d'augmentar la captació de glucosa que tenen els teixits corporals en resposta a una dosi estandarditzada i fisiològica d'insulina, varia d'un individu a un altre en 5 ordres de magnitud (Yki-Jarvinen, 1990). Existeixen factors amb coneguda influència sobre la resistència a la insulina, com l'edat i el grau relatiu d'obesitat (índex de massa corporal), que per sí mateixos expliquen fins al 35% de la variabilitat en l'acció de la insulina (Yki-Jarvinen, 1995). L’edat avançada sembla influir en el deteriorament de l’acció a la insulina, encara que aquesta observació està en discussió (Imbeault et al., 2003). Donat que el teixit muscular constitueix el primer objectiu del emmagatzematge de glucosa estimulat per la insulina, la massa muscular o lliure de greix, és un altre factor que s'ha de considerar (Yki-Jarvinen, 1983). El sexe contribueix també a la variabilitat de la insulinresistència. Les dones són més insulinsensibles (Krotkiewski i cols., 1983; Hale i cols., 1985; Paula i cols., 1990; Nuutila i cols., 1995), a pesar de tenir major percentatge de greix corporal i menor massa muscular que els homes. L'activitat física habitual és un altre modulador clàssic de l’acció de la insulina (millorant-la), mentre que l’exercici agut la deteriora. La capacitat aeròbica màxima presenta una bona correlació amb la sensibilitat a la insulina (Rosenthal i cols., 1983).

Els factors associats a "l'estil de vida", com la ingesta de greixos saturats o la d’alcohol abundant, el tabaquisme, alguns nutrients i fàrmacs, deterioren la sensibilitat a la insulina. En concret, sembla que els àcids grassos de la dieta, que finalment determinen canvis en la composició dels àcids grassos del plasma, poden influenciar l’acció de la insulina en afectar la composició lipídica de les membranes cel•lulars, el seu metabolisme i la transducció de senyals i pel control directe de l’expressió gènica. Tot iamb això, és molt probable que la insulinresistència sigui el resultat de la interacció entre diferents factors mediambientals i una complexa base genètica (Bouchard i cols., 1990; Spiegelman i Flier, 2001; Rankinen et al., 2002).

També existeixen unes altres situacions fisiològiques, com la pubertat i la gestació (Moller i Flier, 1990), i patològiques, amb reconeguda influencia sobre la sensibilitat a la insulina com la insuficiència renal amb urèmia (Hager, 1989), la cirrosi hepàtica (Cavallo-Perin i cols., 1985), la cetoacidosi diabètica (Moller i Flier, 1991) i les entitats que determinen hiperproducció d'insulina amb "down regulation" del receptor d'insulina (insulinoma) o la hiperproducció d'hormones contrareguladores com ara la síndrome de Cushing, l’acromegàlia, el feocromocitoma, el glucagonoma, la tirotoxicosi i l’estrès per febre o sèpsi (Moller i Flier, 1991).

A continuació es fa una breu revisió dels factors coneguts més importants associats al desenvolupament de resistència a la insulina.

Determinants genètics
Existeixen síndromes genètics d'insulinresistència com les síndromes tipus A [acantosi nigricans, hiperandrogenisme ovàric i insulinresistència severa (Kahn i cols., 1976)] i B d'insulinresistència [degut a autoanticossos contra el receptor d'insulina (Flier i cols., 1976)], la síndrome de Rabson-Mendenhall [la variant A associada a displàsia dentària, hiperplàsia pineal i característiques dismòrfiques (Rabson i Mendenhall, 1956)], la pseudoacromegàlia, el leprechaunisme i les lipodistròfies congènites (tan total com parcial, revisades per Moller i Flier, 1991). Alguns dels gens implicats s´han començat a caracteritzar en els darrers anys (Peters et al., 1998; Speckman et al., 2000). L'observació que els defectes d'unió de la insulina al seu receptor o de la seva acció persistien en els fibroblastes cultivats procedents de pacients amb insulinresistència, va suggerir que existien defectes intrínsecs en la sensibilitat a la insulina. Aquestes mutacions genètiques puntuals i les diferents síndromes genètiques d'insulinresistència, involucren a menys de l'1% de la població amb diabetis mellitus no insulindependent i a una proporció molt inferior de la població general. Estudis recents en una cohort de subjectes marcadament resistents a la insulina, dos mutacions dominants negatives dels receptors activats per la proliferació de peroxisomes- (PPAR- ) van poder explicar menys del 4% d’aquests casos (Barroso i cols, 1999).

No obstant, les variacions en la sensibilitat a la insulina observades entre diferents ètnies, l'evidència de la seva transmissió familiar i la identificació d’algunes associacions consistents, suggereixen que "l'acció de la insulina" es troba determinada genèticament (Bogardus i cols., 1985, Hitman i McCarthy, 1991; Hunt et al., 2002). Fins a un 25% d'individus no obesos amb tolerància normal a la glucosa presenten insulinresistència (Hollenbeck i Reaven, 1987; Yki-Järvinen, 1990). Donat que l'acció de la insulina involucra a molts productes genètics, els defectes a la cèl•lula diana poden ser deguts a mutacions que afectin qualsevol proteïna entre el receptor i les proteïnes finals regulades per l'acció de la insulina. El locus del receptor de la insulina és el que ha acaparat més l'atenció, malgrat que la majoria de mutacions s'han descrit en pacients o famílies aïllades. Aquestes mutacions es troben al gen estructural, més que no pas al promotor o als dominis no codificants, determinant la disminució de l’mRNA del receptor, defectes al processament del proreceptor, alteració del transport dels receptors a la membrana cel•lular, acceleració de la degradació del receptor, unió anormal de la insulina o disminució de l'activitat tirosin-quinasa del receptor, entre d'altres defectes (Vidal-Puig i Bjorbaek, 1997; Groop, 1999;).

L'estat d'insulinresistència més comú a la població caucasiana és l'obesitat, per la qual cosa aquesta patologia constitueix l'entitat on millor s'ha avaluat el possible paper de la transmissió genètica sobre el seu desenvolupament. Els estudis de bessons idèntics, fills adoptats i famílies, suggereixen que del 40 al 80% de la variació en l'índex de massa corporal, es pot atribuir a factors genètics (Rankinen et al, 2002). Experiments de sobrealimentació en bessons idèntics, suggereixen que la distribució dels compartiments de greix també es troba sota control genètic (Bouchard i cols., 1990). Els gens analitzats, han estat escollits pel possible paper que els seus productes poden jugar a la regulació del balanç energètic. Així, existeixen variants del gen que codifica la Na,K-ATPasa, associades al desenvolupament d'obesitat (Deriaz i cols., 1994), la funció de les quals és el manteniment de gradients iònics, que contribueixen d'una manera important a la despesa energètica.

Els resultats més consistents, que suggereixen una associació entre les diferències de composició corporal i un polimorfisme genètic en humans, s'han obtingut amb una variant del receptor ₃ -adrenèrgic i amb el PPAR- (Deeb et al., 1998). La variant del receptor ₃-adrenèrgic s'ha associat a un major índex de massa corporal en un estudi, al grau d'insulinresistència en un altre i a un inici precoç de diabetis mellitus no insulindependent en un tercer (Walston i cols., 1995; Widen i cols., 1995; Clement i cols., 1995). Altres gens candidats de dubtós significat són: el gen del receptor glucocorticoide (Clement i cols., 1996b; Rosmond, 2002), que podria influenciar el grau d'obesitat pel conegut paper que els glucocorticoides exerceixen permissivament en diferents passes clau del balanç energètic; el gen ob (que codifica la leptina), la possible associació del qual s'ha descrit en algunes poblacions obeses (Clement i cols., 1996a) i una mutació d’aquest gen, que s'ha observat en una família aïllada (Montague i cols., 1997); mutacions del gen del receptor de leptina, que també són rares (revisat a Heo et al., 2002) i d’una regió del cromosoma 1p22-p31, pròxima al gen del receptor de la leptina (Duggirala i cols., 1996), que s’ha associat a obesitat. Més recentment, polimorfismes del gen del factor de necrosi tumoral alfa (TNF- ) també s´han vist involucrats en el desenvolupament d’obesitat i de resistència a la insulina. Aquells subjectes homozigots per l’absència d’un lloc de restricció (resultant de la substitució d’una guanina per adenina a la posició 308) del promotor del TNF- , van presentar un augment del percentatge de greix corporal i resistència a la insulina (Dalziel et al., 2002; Fernández-Real et al., 1997; Valenti et al., 2002) i una associació amb l’obesitat (Herrmann et al., 1998; Brand et al., 2001), al contingut en greix (Hoffstedt et al., 2000) i amb la glucèmia en dejú (Ishii et al, 2000).

L'obesitat es troba influïda probablement, per gens diferents d'aquells que determinen susceptibilitat al desenvolupament de diabetis mellitus no insulindependent, perquè menys del 15% de la població caucasiana obesa desenvoluparà diabetis mellitus no insulindependent. En aquest sentit és important assenyalar que un polimorfisme del gen del substracte-1 del receptor de la insulina (IRS-1), resultat de la substitució d'arginina per glicina en el codon 972, determina només en la població obesa, una disminució de la sensibilitat a la insulina associada a hipertrigliceridèmia (Clausen i cols., 1995).

En resum, es probable que el component genètic de la insulinresistència comú sigui el resultat d'una interacció poligènica que comprengui l'herència simultània de varies mutacions altament esteses, cadascuna de les quals seria responsable d'efectes mínims o escassos en el desenvolupament d'insulinresistència. La suma dels efectes d'aquestes variants genètiques constituirien la base amb la que interactuarien els factors de risc ambientals. La capacitat d'assegurar una disponibilitat contínua d'energia, a pesar d'uns aports energètics -ambient-depenents- altament variables, constitueix el determinant bàsic de la supervivència de les espècies. En aquest sentit, el 1962 Neu proposà el concepte de "genotipus estalviador", per el qual la hiperinsulinèmia conferiria un avantatge evolutiu a les primeres poblacions humanes en augmentar l'eficiència del dipòsit adipós i permetre així, "l'estalvi" d'energia durant els períodes de carència alimentaria (Neel, 1962). En una societat on els aliments rics en energia són abundants, aquest “avantatge" es transformava en l’alta incidència d'obesitat i DMNID en determinades poblacions, com ara els indis Pima (Neel, 1962).

El paper de l’obesitat
El greix abdominal modula de manera independent la tolerància a la glucosa i la sensibilitat a la insulina, fet ja conegut des dels primers estudis de J. Vague al 1947 (Vague, 1947). L’obesitat central podria constituir el factor primari de desenvolupament de resistència a la insulina. En aquest sentit, Björntorp fa èmfasi en els efectes deleteris del greix visceral (Björntorp i Rosmond, 2000). Tant la producció de glucosa hepàtica, com la seva utilització perifèrica, són més resistents a l'acció de la insulina en l'obesitat abdominal que en l' obesitat perifèrica (fèmoro-glútia) (Peris i cols., 1988; Lönnqvist i cols., 1995). El greix del omentum pot mobilitzar més àcids grassos no esterificats que els adipòcits subcutanis, probablement per un augment de la funció ₃-adrenèrgica i una disminució de la funció adrenèrgica del receptor ₂, determinant una disminució de l’aclariment i de la sensibilitat hepàtica a la insulina (Lönnqvist i cols., 1995). Recentment s'ha comprovat que les catecolamines indueixen una major mobilització d'àcids grassos lliures de les cèl•lules adiposes del omentum en presència d'obesitat abdominal, actuant a través dels receptors ₃-adrenèrgics, que tenen augmentada la seva sensibilitat (Lönnqvist i cols., 1995). El teixit adipós intraabdominal té, doncs, una elevada activitat lipolítica (Smith i cols., 1979) i és menys sensible a l'acció antilipolítica de la insulina (Bolinder i cols.,1983), per la qual cosa es produeix un alliberament excessiu d'àcids grassos lliures a la circulació portal i general, que causaria un augment de la producció hepàtica de partícules VLDL i un deteriorament del metabolisme i de l’acció de la insulina a nivell hepàtic, amb el conseqüent desenvolupament d'insulinresistència, d’intolerància a la glucosa i d’hipertensió arterial (Björntorp i Rossmond, 2000). Aquests àcids grassos lliures interfereixen el metabolisme de la glucosa a múltiples nivells, provocant, a la cèl•lula , un estímul de la secreció d'insulina i la seva proliferació, i insulinresistència a nivell muscular. Quan la concentració d'àcids grassos lliures s'incrementa encara més ("lipotoxicitat"), s'intensifica l'efecte d'insulinresistència al múscul i la cèl•lula és incapaç d'augmentar la seva capacitat secretora, iniciant-s el desenvolupament de la diabetis mellitus no insulinodependent (Unger, 2001).

En ambdós sexes, l'obesitat central s'associa a una secreció alterada de cortisol, dels esteroïdes sexuals i de GH, que podrien ser conseqüència d'una alteració neuroendocrina hipotalàmica, deguda, o no, a l’estrès físic i psíquic. Es de destacar que en estudis en humans, s'ha evidenciat hiperactivitat de l'eix hipòfiso-adrenal en dones amb obesitat central, en comparar-les amb dones amb distribució perifèrica del greix corporal i individus control (Marin i cols., 1992; Pasquali i cols., 1993;). Les dones amb obesitat central tenen una excreció superior de cortisol lliure en orina (Marin i cols., 1992; Pasquali i cols., 1993), una resposta incrementada de cortisol després de l'administració de CRH (Pasquali i cols., 1993), ACTH (Marin i cols., 1992) o després d’estrès físic (Marin i cols., 1992) i una resposta augmentada d'ACTH després de l'administració de CRH (Pasquali i cols., 1993). L'augment de secreció de cortisol i d'andrògens en les dones, constitueixen un signe d'augment de l'activitat adrenocortical en l'obesitat central, i per tant, podrien ser causa d'aquesta, més que no pas la seva conseqüència a través de la inducció d' insulinresistència a nivell hepàtic i muscular.

La combinació de cortisol i altes concentracions d'insulina sembla que constitueixen un senyal pel dipòsit d'energia que s'observa després de l'ingesta, moment en que es segreguen tan cortisol com insulina (Slag i cols., 1981).

Altres factors
Els efectes de la disminució de la glucosa induïts per la insulina s'alteren en situació de dejú, com a resultat d'una expressió disminuïda del transportador de la glucosa, disminució de la seva capacitat funcional, o ambdues coses (DeFronzo, 1978; Kahn i Flier, 1990). El dejú determina un perfil metabòlic idèntic al que determina una dieta escassa en hidrats de carboni i rica en proteïnes amb augment de la gluconeogènesi i de la insulinresistència (DeFronzo i cols., 1978).

Barker i Osmond el 1986, van observar que en zones geogràfiques amb una elevada taxa de mortalitat infantil, fa 50 o més anys enrera, existia una alta proporció de malaltia cardiovascular i diabetis mellitus dècades després (Barker i Osmond, 1986). Allò els va suggerir que les mateixes condicions adverses responsables de l'elevada mortalitat infantil, produïen conseqüències a llarg termini en aquells que sobrevivien i contribuïen a l'expressió d'aquestes malalties cròniques en la vida adulta. Posteriorment, es demostrà que un baix pes en néixer, o un escàs augment de pes el primer any de vida, constituïen factors de risc per desenvolupar hipertensió (Barker i cols., 1989), diabetis (Hales i cols., 1991; Barker i cols., 1993), malaltia cardiovascular (Barker i cols., 1989), obesitat abdominal (Valdez i cols., 1994) i finalment la pròpia síndrome d'insulinresistència en la vida adulta (Valdez i cols., 1994). S'hipotetitzà ("fenotipus estalviador", Hales i Barker, 1992) que una nutrició subòptima durant el període fetal i de lactància, determinava una alteració en el desenvolupament del pàncrees endocrí, que predisposaria a una eventual fallida de les cèl•lules i a l'aparició de diabetis mellitus no insulindependent (Eriksson etr al., 2001). També és possible que aquests dèficits nutricionals inicials, limitessin el desenvolupament dels adipòcits, que els adipòcits abdominals experimentessin més fàcilment hipertròfia que els d'altres localitzacions, i es convertissin en dipòsits d'elecció quan la "capacitat adipocitària" total es trobés disminuïda (Stern, 1995).

Brand Miller i Colagiuri, postularen el paper crític que la quantitat i qualitat dels hidrats de carboni tenien en l'aparició històrica de la DM-2 (Brand Miller i Colagiuri, 1994). L'autoselecció natural durant les èpoques glacials va determinar la supervivència dels individus que es van adaptar millor a la dieta resultant de les condicions ambientals, basada en la caça de grans animals més que no en la recol•lecció de plantes i, conseqüentment, pobre en carbohidrats i rica en proteïnes. Experimentalment aquesta dieta produeix una resposta adaptava d'insulinresistència, necessària per a afrontar l'escassetat de glucosa, particularment durant la reproducció. Els individus amb més insulinresistència són els seleccionats evolutivament, però aquesta pressió evolutiva disminueix substancialment amb l'aparició de l'agricultura en la població occidental. Tan sols les poblacions que s'han mantingut aïllades (indis Pima, aborígens australians) han perpetuat aquesta pressió evolutiva i d'aquí les deletèrees conseqüències de la brusca introducció d'hidrats de carboni de fàcil absorció.

Factors no clàssics
Per acabar, un factor amb potencial repercussió sobre la sensibilitat a la insulina és l'aportació de ferro a la dieta, que es troba estretament relacionat amb l'ingesta calòrica (aproximadament 7 mg. per 1000 kcal) amb escassa variació entre persones de diferent estatus socioeconòmic (US Deparment of Health). L’espècie humana és l'única on la sobrecàrrega parenquimatosa de ferro és suficient per produir dany tisular. La nostra capacitat d'absorció i excreció és única entre les espècies animals, essent les nostres pèrdues de ferro 1/10 part (per kg de pes) que la dels altres mamífers. També l'aport dietètic de ferro és 1/50 a 1/100 vegades inferior al dels altres mamífers, i estem genèticament determinats per absorbir ferro en forma "heme", que era l’adequat els dies en que els éssers humans eren caçadors (Finch i Huebers, 1986). El progressiu canvi en la dieta que es va iniciar amb el cultiu del gra fa uns 10.000 anys, va conduir a la substitució del ferro, abundant i altament disponible que es trobava en la carn, per les petites quantitats de ferro poc assimilable d'una dieta rica en cereals. Per això no és d’estranyar, que hagin estat seleccionats evolutivament aquells individus amb millor capacitat d'aprofitament del ferro de la dieta, constituint actualment un dels errors congènits del metabolisme més freqüents (es calcula que un 8-10% de la població caucasiana, són subjectes portadors en heterocigosi del gen de l'hemocromatosi) (Simon i cols., 1997). La incidència d'hemocromatosi idiopàtica és del 0,3% en la població general (Phelps i cols., 1989) encara que la seva expressió es troba sobrerepresentada en presència de diabetis mellitus (es de 5 a 10 vegades més freqüent entre els pacients diabètics que requereixen ingrés hospitalari (Simon i cols., 1977). El defecte més precoç i comú en individus que han estat sotmesos a una sobrecàrrega transfusional de ferro, és la resistència a la insulina d'origen hepàtic (Dandona i cols., 1983). El dipòsit de ferro en el fetge pot produir insulinresistència per la seva capacitat d'interferir en la supressió de la producció hepàtica de glucosa induïda per la insulina (Merckel i cols., 1988). El dipòsit de ferro en el fetge pot determinar una captació hepàtica d'insulina disminuïda, ocasionant hiperinsulinèmia (Niederau i cols., 1984). A mes a més, el dipòsit al fetge i al múscul podria interferir amb l'acció de la insulina a aquests nivells (Shafer i cols., 1981; Dandona i cols., 1983). En estudis previs s'ha descrit una correlació directa entre resistència a la insulina i la sobrecàrrega fèrrica quantificada mitjançant la xifra de ferritina sèrica (Merkel i cols., 1988; Dmochowski i cols., 1993) o el nombre de transfusions (Cavallo-Perin i cols., 1995) en pacients amb -talassèmia major tractats amb politransfusions. S'ha descrit una síndrome de sobrecàrrega hepàtica de ferro (comprovada per biòpsia), en presència d'una saturació a la transferrina normal i HLA-A3 negatiu, la qual cosa exclou la clàssica hemocromatosi. La majoria d'aquests pacients (amb xifres d'hemoglobina mitjana al voltant dels 400 gr/l) presentaven almenys una de les següents condicions: obesitat, dislipèmia, tolerància anormal a la glucosa o hipertensió (Moirand et al., 1997). Aquest fet corrobora que la possible repercussió dels dipòsits de ferro sobre el metabolisme hidrocarbonat s'estableix a partir d'uns valors de ferritina sèrica considerats relativament innocus.

La flebotomia o donació de sang condueix a la disminució dels dipòsits corporals de ferro i a una milloria en l’acció perifèrica de insulina en pacients diabètic tipus 2 amb ferritina alta, que no presenten mutacions característiques d´hemocromatosi genètica (Fernández-Real et al., 2002).

Citoquines
Darrerament, estan sorgint hipòtesis alternatives que trastoquen del tot el significat que se li havia atorgat a l' insulinresistència. Després d'observar que entre els indis Pima els individus amb més insulinresistencia presentaven meys risc de guany de pes en comparar-los amb individus més insulinsensibles (Swinburn, 1991), s'especula que l'adquisició de la insulinresistència i d'hiperinsulinèmia, representen adaptacions fisiològiques a l'obesitat, que limitarien el dipòsit adipós. En un estudi, la secreció d'insulina disminuïda va constituir un predictor independent de la taxa de guany de pes durant un període de seguiment de 3 anys. Aquesta hipòtesi ja havia avançada per Eckel al 1992, en proposar que la reducció en l'acció de la insulina que s'observa en els estats de insulinresistència, determina un canvi en l'ús dels substrats energètics a nivell dels teixits muscular i adipós, que limita l'ulterior guany de pes (Eckel, 1992). En aquest punt el factor de necrosi tumoral-alfa (FNT- ) hi pot tenir algun paper. El FNT- s'expressa en el teixit adipós humà, es troba augmentat en la majoria d'individus obesos i la seva expressió es relaciona inversament amb l'activitat de la lipoproteinlipasa i per això podria contribuir a limitar l'obesitat (Kern i cols., 1995). La seva expressió en el teixit adipós està fortament relacionada amb la concentració plasmàtica d'insulina i triglicèrids (Hotamisligil i cols., 1995). La pèrdua de pes dels individus obesos, condueix a una disminució de l'expressió del TNF, paral•lelament a un augment en la insulin-sensibilitat. Potser sigui un factor regulador que, produint hiperinsulinèmia, es sintetitza en resposta a l'augment del teixit adipós (Kern i cols., 1995).

La interleuquina-6, produïda pel teixit adipós, també podria constituir un mitjancer en la fisiopatogènia de la resistència a la insulina (Fernández-Real et al., 2001), en afectar directament aquesta acció (Senn et al., 2002).

La leptina atenua les accions metabòliques de la insulina en cèl•lules d'hepatoma humà (Cohen i cols., 1996), arribant-se a especular que podria ser diabetògena (Taylor i cols., 1996). La leptina també deteriora l'acció de la insulina en adipòcits de rata aïllats (Muller i cols., 1997). Malgrat això, les troballes d'investigacions in vitro es contradiuen amb les observacions efectuades in vivo. L'administració crònica del producte del gen ob a ratolins ob/ob, disminuí la concentració sèrica de insulina, mentre que en ratolins db/db, no s'observà aquest efecte (Schwartz i cols., 1996). Aquests efectes van ocórrer abans de revertir l'obesitat. L'administració de leptina, augmentà la sensibilitat a la insulina en rates normals, tan en dejú, com en presència d'hiperinsulinèmia a una concentració fixa de glucosa, augmentant l'ús de glucosa fins a un 30% (Sivitz i cols., 1991). En humans, no obstant, la leptina no semblar tenir acció significativa (Hukshorn et al, 2002)
Un esquema de com les citoquines podrien influenciar l’acció de la insulina es mostra en la Figura 1.